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       剛過去的2017年，也是外泌體研究熱度持續(xù)升溫的一年，在多個領域均涌現(xiàn)了重大的研究進展。今天，我們一起來回顧2017“外泌體年”吧！

1. Nature：外泌體作為RNAi藥物載體的療效

通訊作者：Raghu Kalluri
作者單位：美國MD安德森癌癥中心
PMID：28607485
Highlights：

       這項研究，檢測了利用exosomes作為RNAi靶向藥物的效果，并證明了這個過程中exosomes進行免疫逃逸的機制：對exosomes進行基因修飾（命名為iExosome），裝載上靶向胰腺癌細胞KRAS突變基因的RNA干擾藥物，在小鼠模型上進行試驗，結(jié)果表明，iExosome比同樣經(jīng)過修飾的脂質(zhì)iLiposome遞送效果更好，能夠抑制侵襲性胰腺癌生長；這得益于exosomes表面的CD47，它能夠阻止exosomes在血液循環(huán)系統(tǒng)中被單核細胞清除。這項研究結(jié)果對致力于exosomes轉(zhuǎn)化醫(yī)學的科學家來說，可謂振奮人心！

 
CD47和巨胞飲作用增強了iExosomes的吸收和治療效率。

2.Nature：脂肪組織外泌體miRNA的調(diào)控功能

通訊作者：C. Ronald Kahn
作者單位：哈佛醫(yī)學院Joslin糖尿病中心
PMID：28199304
Highlights：

       2017年2月，這篇不容忽視的研究文章發(fā)表，闡述了脂肪組織分泌的外泌體通過其攜帶的miRNA調(diào)節(jié)肝臟功能，對于代謝變化和疾病的發(fā)生有潛在的重要作用。

3. Cell：外泌體miRNA調(diào)控胰島素敏感性

通訊作者：Jerrold M. Olefsky
作者單位：加州大學圣地亞哥分校
PMID：28942920
Highlights：

       肥胖引起的慢性組織炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的根本原因。9月份，Cell上發(fā)表的這項研究發(fā)現(xiàn)外泌體介導的細胞間通訊導致了糖尿病中的代謝紊亂，外泌體攜帶的miRNA參與了糖尿病產(chǎn)生的關鍵機制。文章里進行的實驗都是經(jīng)典且具說服力的外泌體研究實驗，比如僅證明外泌體成功提取就用了電鏡、NTA和Western blot標志物檢測3個實驗。作者在實驗方法部分也提到，他遵循的是Théry C等外泌體科學家建立的外泌體知識庫EV-TRACK的實驗建議（http://evtrack.org/review.php），可謂“學院派”外泌體研究，頗具學習參考價值。

 
從肥胖小鼠ATM中提取外泌體，靜脈注射到正常小鼠中，2周后，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性減弱。

4.Nature：下丘腦外泌體miRNA延緩衰老

通訊作者：蔡東升
作者單位：美國愛因斯坦醫(yī)學院
PMID：28746310
Highlights：

       通過激發(fā)小鼠下丘腦神經(jīng)干細胞 (htNSC) 的損耗，研究團隊觀察到，小鼠出現(xiàn)了衰老的癥狀，或生命周期縮短；而向中年小鼠移植健康細胞時，老化速度減慢，小鼠壽命延長。令人感興趣的是，研究還顯示，exosomes攜帶的miRNA能夠部分調(diào)節(jié)htNSC的抗老化效應，并在htNSC進入腦脊髓液后發(fā)揮相應作用。這項研究結(jié)果代表著抗衰老生理機制研究領域的巨大突破，帶來更多有前景的抗衰老療法，exosomes有望在其中大放異彩。

 
htNSC來源的exosomes能延緩小鼠衰老。

5. Cell：外泌體RNA促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

通訊作者：Andy J. Minn
作者單位：賓夕法尼亞大學
PMID：28709002
Highlights：

         這篇研究發(fā)現(xiàn)exosomes參與了一個很特別的腫瘤發(fā)展機制：在大部分腫瘤樣本中，是不存在病毒感染的；但攜帶抗病毒信號（ISG，干擾素刺激基因）的腫瘤侵襲性會更強，比如三陰性乳腺癌侵襲性病例。腫瘤細胞是如何讓正常細胞作出抗病毒反應的呢？研究表明，腫瘤細胞刺激成纖維細胞，讓它釋放含有末端暴露的RN7SL1（這種RNA很類似病毒RNA）的exosomes，受體細胞吸收這種exosomes后，會誤以為受到了病毒感染，正常的炎癥應答就會因此被擾亂，exosomes中末端暴露的RN7SL1則作為DAMP信號激活乳腺癌的RIG-I，最終達到促進腫瘤生長以及耐藥的目的。

        這項研究結(jié)果更重要的意義在于，表明腫瘤患者血清分泌的exosomes中的RN7SL1有望作為炎癥和不良預后的biomarker，甚至是治療靶點。同時，也啟示exosomes研究者，除了小RNA，exosomes中其他類型的RNA一樣具有潛在的研究意義。

 
末端暴露的RN7SL1被exosomes轉(zhuǎn)運到乳腺癌細胞，并激活RIG-I。
注：DAMP 損傷相關分子模式；
RIG-I 視黃酸(維甲酸)誘導基因蛋白I

6.Cell：外泌體賦予果蠅適應性抗病毒免疫

通訊作者：Raul Andino
作者單位：加州大學
PMID：28388413
Highlights：

       exosomes除了在腫瘤等疾病方面的作用有著不容小覷的作用，在免疫方面的功能也一直是科學家們關注的熱點，與病毒之間的關系也十分微妙，時而為病毒所用，時而對抗病毒。

        我們已經(jīng)知道，節(jié)肢動物能夠通過RNA干擾機制，抑制病毒復制，抵抗病毒。這項研究利用先天免疫研究的模式動物——果蠅，開展了抗病毒適應性免疫研究，發(fā)現(xiàn)受到病毒感染后，血細胞會以感染的細胞的dsRNA為模板，進行反轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生病毒來源的互補DNA (vDNA)，進而產(chǎn)生以vDNA為模板的病毒siRNA (vsRNA)。那么這些能夠介導全身免疫的vsRNA，是如何進行有效傳播的呢？研究者找到了答案：通過exosomes進行遞送。更有意思的是，將這些從已感染病毒的果蠅中提取到的血細胞vsRNA exosomes，注射到未受感染的果蠅中，發(fā)現(xiàn)這些exosomes能賦予受體果蠅抵抗同種病毒的被動免疫能力！這是科學家們首次發(fā)現(xiàn)果蠅免疫細胞利用含vsRNA的胞外囊泡進行適應性抗病毒應答，在這一點上，昆蟲的免疫機制與脊椎動物具有相似性。

提取感染了SINV的果蠅由血細胞分泌的exosomes樣囊泡(ELV)，注射到na?ve果蠅上（hml>dsCtr+SINV組），與未感染SINV的ELV相比（hml>dsCtr-SINV組），能夠顯著抑制病毒復制。
 

7.Nucleic Acids Research：exoRBase: 外泌體長鏈RNA數(shù)據(jù)庫

通訊作者：黃勝林
作者單位：復旦大學
Highlights：

       黃勝林課題組在前期基礎上，改進并完善了血液外泌體長鏈RNA的高通量測序方法，在2015年，通過對正常人和不同疾病exosomal RNA的測序分析，首次發(fā)現(xiàn)血液exosomes中存在著幾萬條的環(huán)狀RNA；并在2017年公布了他們開發(fā)的專門收錄外泌體中各種長鏈RNA（mRNA, lncRNA及circRNA）的數(shù)據(jù)庫：exoRBase（exoRBase.org）。

       exoRBase共收錄了58330種circRNAs，15501種lncRNAs，18333種mRNAs，它們來自92份血清exosomes RNA-seq測序樣本。作者還依據(jù)GTEx project獲得組織特異性RNA表達特征，分析了相關RNA分子的組織來源。

 
exoRBase設計架構

    exoRBase數(shù)據(jù)庫為外泌體研究提供了非常有價值的信息平臺，也提供了數(shù)據(jù)下載和上傳窗口，是非常好的外泌體研究工具。

綜述類

通過reviews，系統(tǒng)地了解領域研究進展

8. Nature Rev Clin Oncol：液體活檢與腫瘤

通訊作者：Alberto Bardelli 
作者單位：意大利IRCCS
PMID：28252003
Highlights：

       這篇綜述歸納了ctDNA、CTC和exosomes這些不同的液體活檢形式應該怎么樣更好地運用到患者護理乃至臨床實踐中，其中著重討論了ctDNA，作者認為它理論上目前是臨床上最前沿的方法。

對比ctDNA、CTC、exosomes的應用范圍

9.Nature Rev Microbiol：病毒影響胞外囊泡的貨物和功能

通訊作者：Nancy Raab-Traub
作者單位：北卡羅來納大學
PMID：28649136
Hightlights：

          病毒感染細胞之后產(chǎn)生的胞外囊泡（EV）或exosomes能介導已感染與未感染病毒的細胞之間的通訊。已有研究表明，病毒（特別是致癌病毒、引起慢性疾病的病毒）能夠調(diào)節(jié)EV的產(chǎn)量和貨物：病毒的miRNA、蛋白，乃至整個病毒粒子都能被裝載進EV，進而影響免疫系統(tǒng)對病毒的識別，或者調(diào)控鄰近的細胞。這篇綜述整理了哪些EV提取方法產(chǎn)物適合進行病毒共培養(yǎng)實驗；如何分離大小相近的病毒粒子與EV；已知的一些病毒EV標志蛋白。此外，重點提出在病毒侵染過程中，有些病毒能利用EV促進自身在靶細胞的復制，有些病毒會被EV限制復制；并討論了這背后的分子機制、宿主最終的結(jié)果以及未來的診斷應用。

 
HCV、HAV、HIV、EBV與EV的相互關系