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       剛過(guò)去的2017年，也是外泌體研究熱度持續(xù)升溫的一年，在多個(gè)領(lǐng)域均涌現(xiàn)了重大的研究進(jìn)展。今天，我們一起來(lái)回顧2017“外泌體年”吧！

1. Nature：外泌體作為RNAi藥物載體的療效

通訊作者：Raghu Kalluri
作者單位：美國(guó)MD安德森癌癥中心
PMID：28607485
Highlights：

       這項(xiàng)研究，檢測(cè)了利用exosomes作為RNAi靶向藥物的效果，并證明了這個(gè)過(guò)程中exosomes進(jìn)行免疫逃逸的機(jī)制：對(duì)exosomes進(jìn)行基因修飾（命名為iExosome），裝載上靶向胰腺癌細(xì)胞KRAS突變基因的RNA干擾藥物，在小鼠模型上進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，iExosome比同樣經(jīng)過(guò)修飾的脂質(zhì)iLiposome遞送效果更好，能夠抑制侵襲性胰腺癌生長(zhǎng)；這得益于exosomes表面的CD47，它能夠阻止exosomes在血液循環(huán)系統(tǒng)中被單核細(xì)胞清除。這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)致力于exosomes轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，可謂振奮人心！

 
CD47和巨胞飲作用增強(qiáng)了iExosomes的吸收和治療效率。

2.Nature：脂肪組織外泌體miRNA的調(diào)控功能

通訊作者：C. Ronald Kahn
作者單位：哈佛醫(yī)學(xué)院Joslin糖尿病中心
PMID：28199304
Highlights：

       2017年2月，這篇不容忽視的研究文章發(fā)表，闡述了脂肪組織分泌的外泌體通過(guò)其攜帶的miRNA調(diào)節(jié)肝臟功能，對(duì)于代謝變化和疾病的發(fā)生有潛在的重要作用。

3. Cell：外泌體miRNA調(diào)控胰島素敏感性

通訊作者：Jerrold M. Olefsky
作者單位：加州大學(xué)圣地亞哥分校
PMID：28942920
Highlights：

       肥胖引起的慢性組織炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的根本原因。9月份，Cell上發(fā)表的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊導(dǎo)致了糖尿病中的代謝紊亂，外泌體攜帶的miRNA參與了糖尿病產(chǎn)生的關(guān)鍵機(jī)制。文章里進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)都是經(jīng)典且具說(shuō)服力的外泌體研究實(shí)驗(yàn)，比如僅證明外泌體成功提取就用了電鏡、NTA和Western blot標(biāo)志物檢測(cè)3個(gè)實(shí)驗(yàn)。作者在實(shí)驗(yàn)方法部分也提到，他遵循的是Théry C等外泌體科學(xué)家建立的外泌體知識(shí)庫(kù)EV-TRACK的實(shí)驗(yàn)建議（http://evtrack.org/review.php），可謂“學(xué)院派”外泌體研究，頗具學(xué)習(xí)參考價(jià)值。

 
從肥胖小鼠ATM中提取外泌體，靜脈注射到正常小鼠中，2周后，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性減弱。

4.Nature：下丘腦外泌體miRNA延緩衰老

通訊作者：蔡?hào)|升
作者單位：美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院
PMID：28746310
Highlights：

       通過(guò)激發(fā)小鼠下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞 (htNSC) 的損耗，研究團(tuán)隊(duì)觀(guān)察到，小鼠出現(xiàn)了衰老的癥狀，或生命周期縮短；而向中年小鼠移植健康細(xì)胞時(shí)，老化速度減慢，小鼠壽命延長(zhǎng)。令人感興趣的是，研究還顯示，exosomes攜帶的miRNA能夠部分調(diào)節(jié)htNSC的抗老化效應(yīng)，并在htNSC進(jìn)入腦脊髓液后發(fā)揮相應(yīng)作用。這項(xiàng)研究結(jié)果代表著抗衰老生理機(jī)制研究領(lǐng)域的巨大突破，帶來(lái)更多有前景的抗衰老療法，exosomes有望在其中大放異彩。

 
htNSC來(lái)源的exosomes能延緩小鼠衰老。

5. Cell：外泌體RNA促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

通訊作者：Andy J. Minn
作者單位：賓夕法尼亞大學(xué)
PMID：28709002
Highlights：

         這篇研究發(fā)現(xiàn)exosomes參與了一個(gè)很特別的腫瘤發(fā)展機(jī)制：在大部分腫瘤樣本中，是不存在病毒感染的；但攜帶抗病毒信號(hào)（ISG，干擾素刺激基因）的腫瘤侵襲性會(huì)更強(qiáng)，比如三陰性乳腺癌侵襲性病例。腫瘤細(xì)胞是如何讓正常細(xì)胞作出抗病毒反應(yīng)的呢？研究表明，腫瘤細(xì)胞刺激成纖維細(xì)胞，讓它釋放含有末端暴露的RN7SL1（這種RNA很類(lèi)似病毒RNA）的exosomes，受體細(xì)胞吸收這種exosomes后，會(huì)誤以為受到了病毒感染，正常的炎癥應(yīng)答就會(huì)因此被擾亂，exosomes中末端暴露的RN7SL1則作為DAMP信號(hào)激活乳腺癌的RIG-I，最終達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)以及耐藥的目的。

        這項(xiàng)研究結(jié)果更重要的意義在于，表明腫瘤患者血清分泌的exosomes中的RN7SL1有望作為炎癥和不良預(yù)后的biomarker，甚至是治療靶點(diǎn)。同時(shí)，也啟示exosomes研究者，除了小RNA，exosomes中其他類(lèi)型的RNA一樣具有潛在的研究意義。

 
末端暴露的RN7SL1被exosomes轉(zhuǎn)運(yùn)到乳腺癌細(xì)胞，并激活RIG-I。
注：DAMP 損傷相關(guān)分子模式；
RIG-I 視黃酸(維甲酸)誘導(dǎo)基因蛋白I

6.Cell：外泌體賦予果蠅適應(yīng)性抗病毒免疫

通訊作者：Raul Andino
作者單位：加州大學(xué)
PMID：28388413
Highlights：

       exosomes除了在腫瘤等疾病方面的作用有著不容小覷的作用，在免疫方面的功能也一直是科學(xué)家們關(guān)注的熱點(diǎn)，與病毒之間的關(guān)系也十分微妙，時(shí)而為病毒所用，時(shí)而對(duì)抗病毒。

        我們已經(jīng)知道，節(jié)肢動(dòng)物能夠通過(guò)RNA干擾機(jī)制，抑制病毒復(fù)制，抵抗病毒。這項(xiàng)研究利用先天免疫研究的模式動(dòng)物——果蠅，開(kāi)展了抗病毒適應(yīng)性免疫研究，發(fā)現(xiàn)受到病毒感染后，血細(xì)胞會(huì)以感染的細(xì)胞的dsRNA為模板，進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生病毒來(lái)源的互補(bǔ)DNA (vDNA)，進(jìn)而產(chǎn)生以vDNA為模板的病毒siRNA (vsRNA)。那么這些能夠介導(dǎo)全身免疫的vsRNA，是如何進(jìn)行有效傳播的呢？研究者找到了答案：通過(guò)exosomes進(jìn)行遞送。更有意思的是，將這些從已感染病毒的果蠅中提取到的血細(xì)胞vsRNA exosomes，注射到未受感染的果蠅中，發(fā)現(xiàn)這些exosomes能賦予受體果蠅抵抗同種病毒的被動(dòng)免疫能力！這是科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)果蠅免疫細(xì)胞利用含vsRNA的胞外囊泡進(jìn)行適應(yīng)性抗病毒應(yīng)答，在這一點(diǎn)上，昆蟲(chóng)的免疫機(jī)制與脊椎動(dòng)物具有相似性。

提取感染了SINV的果蠅由血細(xì)胞分泌的exosomes樣囊泡(ELV)，注射到na?ve果蠅上（hml>dsCtr+SINV組），與未感染SINV的ELV相比（hml>dsCtr-SINV組），能夠顯著抑制病毒復(fù)制。
 

7.Nucleic Acids Research：exoRBase: 外泌體長(zhǎng)鏈RNA數(shù)據(jù)庫(kù)

通訊作者：黃勝林
作者單位：復(fù)旦大學(xué)
Highlights：

       黃勝林課題組在前期基礎(chǔ)上，改進(jìn)并完善了血液外泌體長(zhǎng)鏈RNA的高通量測(cè)序方法，在2015年，通過(guò)對(duì)正常人和不同疾病exosomal RNA的測(cè)序分析，首次發(fā)現(xiàn)血液exosomes中存在著幾萬(wàn)條的環(huán)狀RNA；并在2017年公布了他們開(kāi)發(fā)的專(zhuān)門(mén)收錄外泌體中各種長(zhǎng)鏈RNA（mRNA, lncRNA及circRNA）的數(shù)據(jù)庫(kù)：exoRBase（exoRBase.org）。

       exoRBase共收錄了58330種circRNAs，15501種lncRNAs，18333種mRNAs，它們來(lái)自92份血清e(cuò)xosomes RNA-seq測(cè)序樣本。作者還依據(jù)GTEx project獲得組織特異性RNA表達(dá)特征，分析了相關(guān)RNA分子的組織來(lái)源。

 
exoRBase設(shè)計(jì)架構(gòu)

    exoRBase數(shù)據(jù)庫(kù)為外泌體研究提供了非常有價(jià)值的信息平臺(tái)，也提供了數(shù)據(jù)下載和上傳窗口，是非常好的外泌體研究工具。

綜述類(lèi)

通過(guò)reviews，系統(tǒng)地了解領(lǐng)域研究進(jìn)展

8. Nature Rev Clin Oncol：液體活檢與腫瘤

通訊作者：Alberto Bardelli 
作者單位：意大利IRCCS
PMID：28252003
Highlights：

       這篇綜述歸納了ctDNA、CTC和exosomes這些不同的液體活檢形式應(yīng)該怎么樣更好地運(yùn)用到患者護(hù)理乃至臨床實(shí)踐中，其中著重討論了ctDNA，作者認(rèn)為它理論上目前是臨床上最前沿的方法。

對(duì)比ctDNA、CTC、exosomes的應(yīng)用范圍

9.Nature Rev Microbiol：病毒影響胞外囊泡的貨物和功能

通訊作者：Nancy Raab-Traub
作者單位：北卡羅來(lái)納大學(xué)
PMID：28649136
Hightlights：

          病毒感染細(xì)胞之后產(chǎn)生的胞外囊泡（EV）或exosomes能介導(dǎo)已感染與未感染病毒的細(xì)胞之間的通訊。已有研究表明，病毒（特別是致癌病毒、引起慢性疾病的病毒）能夠調(diào)節(jié)EV的產(chǎn)量和貨物：病毒的miRNA、蛋白，乃至整個(gè)病毒粒子都能被裝載進(jìn)EV，進(jìn)而影響免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的識(shí)別，或者調(diào)控鄰近的細(xì)胞。這篇綜述整理了哪些EV提取方法產(chǎn)物適合進(jìn)行病毒共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)；如何分離大小相近的病毒粒子與EV；已知的一些病毒EV標(biāo)志蛋白。此外，重點(diǎn)提出在病毒侵染過(guò)程中，有些病毒能利用EV促進(jìn)自身在靶細(xì)胞的復(fù)制，有些病毒會(huì)被EV限制復(fù)制；并討論了這背后的分子機(jī)制、宿主最終的結(jié)果以及未來(lái)的診斷應(yīng)用。

 
HCV、HAV、HIV、EBV與EV的相互關(guān)系